天津市眼科医院史学锋团队与复旦大学顾宇团队合作揭示上丘眼优势可塑性的关键期及其调控机制与单眼形觉剥夺的影响

1月6日，天津市眼科医院天津市眼科学与视觉科学重点实验室史学锋主任团队与复旦大学脑科学研究院顾宇研究员团队在Cell Press细胞出版社期刊《细胞通讯》（Cell Reports）上在线发表了题为“A developmental critical period for ocular dominance plasticity of binocular neurons in mouse superior colliculus”的研究论文（图1），并被Cell Reports选为封面论文。该研究发现小鼠上丘（SC）的双眼神经元存在类似初级视觉皮层（V1）的眼优势可塑性，找到了其发育关键期时间窗口，揭示了SC的眼优势可塑性的来源及分子机制，并且进一步证明单眼剥夺（MD）导致的SC眼优势改变在调控小鼠捕食效率中的决定作用。

图1. 论文封面截图

自从Hubel与Wiesel上世纪50年代研究猫V1的结构和功能开始，眼优势可塑性就成为了研究视觉发育可塑性的经典模型。可塑性是一把双刃剑，动物从发育期到成年期神经可塑性的降低有利于神经环路的逐渐成熟与稳定，但与此同时也限制了成年后诸多脑疾病（如弱视等）的治疗。因此，有关可塑性的研究是当今神经科学研究的热点问题之一。V1的眼优势可塑性业已有大量研究，经验依赖性的可塑性在视觉系统中一直被认为主要发生在皮层水平上。然而，SC（在低等动物中又称为视顶盖）作为一个在进化中高度保守的多感官整合和感觉运动转换中心，其是否具有眼优势可塑性至今未见文献报道。另外，既往研究发现，弱视患者不仅存在最佳矫正视力的降低，同时还存在注视性眼球运动、视觉搜索和双眼视觉功能的异常，这提示了SC可能参与弱视的发病过程。

在此背景下，该联合研究团队以小鼠为实验动物，综合运用一系列电生理学、生物化学及行为学的实验方法，发现了SC双眼神经元在介导眼优势可塑性中的重要作用，并阐释其眼优势可塑性的来源及分子机制。研究发现SC双眼神经元具有眼优势可塑性和一个明显的关键期窗口，并且SC的眼优势可塑性独立于V1投射，可能源自于视网膜输入的重构。不同于V1，降解成年小鼠SC中的细胞外间质不能恢复其可塑性。进一步蛋白免疫印迹实验揭示NR2A亚基含量随着发育的进行逐渐升高，而NR2B亚基含量随着发育的进行逐渐降低，药理学阻断NR2A、NR2B亚基均可以部分阻断SC关键期内的可塑性。行为学实验证明小鼠的搜索性捕食效率依赖于SC双眼神经元眼优势的维持，MD可以导致小鼠的搜索潜伏期延长，同时搜索路径变长，阻断SC眼优势偏移可以部分逆转这种行为功能的损害。

综上，该研究报道了SC双眼神经元眼优势可塑性及其分子机制，揭示了SC双眼神经元眼优势可塑性的来源，以及与V1眼优势可塑性的相似性和不同点，进一步揭示了SC双眼神经元眼优势在搜索性捕食行为中的作用，从而在细胞、分子、环路机制及行为学等方面明确了SC这一皮层下视觉中枢在弱视进程中存在损伤。这一发现更新了当前临床自Hubel和Wiesel在视皮层的工作以来长期形成的对弱视发病部位和发病机制的认识，为基于SC功能损伤为靶点的弱视治疗的新策略的研发提供了基础实验依据。

我院史学锋团队硕士研究生陈艾琳和复旦大学顾宇团队博士研究生呼广雷为本论文共同第一作者，顾宇研究员和史学锋主任医师是本论文的共同通讯作者。本研究得到了弗吉尼亚大学苍建华教授，复旦大学脑科学研究院张嘉漪教授、钟咏梅教授、翁史钧教授，华东师范大学周晓明教授以及上海科技大学沈伟教授的指导和帮助。该项工作得到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、上海市科技重大专项、上海市脑科学与类脑技术中心、临港实验室、天津市“131”创新型人才团队项目、天津市科学技术局、天津市杰出青年科学基金、天津市卫生健康委员会、天津市津门医学英才项目以及天津市医学重点学科（专科）建设项目经费的资助。

史学锋 主任医师

医学博士 博士生导师

美国匹兹堡大学医学院眼科学系访问学者，美国西北大学神经生物学系访问学者、博士后。天津市“131”人才工程第一层次，天津市首届杰出青年科学基金，天津市首批卫生计生行业高层次人才选拔培养工程“津门医学英才”，天津市“131”创新型人才团队负责人。现任中华医学会眼科学分会视觉生理学组委员、中国医师协会眼科医师分会视觉生理学组委员、中国医师协会眼科医师分会青年委员会委员、天津市康复医学会视觉康复专委会主任委员、天津市药理学会临床多组学专委会副主任委员、天津市医学会眼科学分会视觉生理学组组长、天津市整合医学学会转化医学专委会常委、天津市医学会罕见病分会委员。师从我国著名眼科专家赵堪兴教授，系统地开展了影响双眼视觉发育的斜视、弱视及儿童眼病的诊断、治疗及发病机制的研究。承担国家自然科学基金重点和面上课题、天津市杰出青年科学基金等科研项目12项，其中国家级项目4项，省部级项目5项，局级项目3项，在Nat Neurosci、eLife、iScience、Front. Cell. Neurosci等国内外期刊上发表论文50余篇，获天津市科技进步一等奖等奖励2项。

供稿：斜视与小儿眼科